유전자 치료 기술

질병 유전자 치료

구강 편평 세포 암종에 대한 유전자 치료

구강 편평 세포 암종(OSCC)에 대한 현재의 치료 전략에는 수술, 방사선 요법 및 화학 요법의 조합이 포함됩니다. 그러나 종양의 외과적 절제는 미용적 측면뿐만 아니라 언어 및 연하와 같은 구강 기능에 심각한 결함을 일으키는 경우가 많습니다. 화학요법은 잘 알려진 독성과 관련이 있으며 재발성 구강암 환자의 생존에 명확한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 최종 치료에도 불구하고 환자의 약 1/3에서 재발이 발생합니다. 이 질병으로 사망한 환자의 2/3는 증상이 있는 원격 전이의 증거가 없습니다.

따라서 지역 및 지역 질병 통제가 무엇보다 중요하며 보다 효과적인 치료법이 절실히 필요합니다. 여러 보고서에서 방사선과 유전자 요법의 조합이 대장암, 난소암, 비인두암 및 두경부암 세포를 포함한 다양한 암 세포에 대해 상승적인 억제 효과가 있음을 나타냈습니다. 유전자 요법은 수술 보조제로도 사용할 수 있습니다(절제된 종양 가장자리에서). 이 검토에서는 OSCC 퇴치에 사용할 수 있는 다양한 유전자 치료 방법을 강조합니다.

낭포성 섬유증 폐 질환에 대한 유전자 요법

낭포성 섬유증(Cystic fibrosis, CF)은 특성이 잘 알려진 CFTR(막관통 컨덕턴스 조절기) 유전자의 기능 돌연변이와 관련된 열성 질환입니다. 예상대로 이형접합체는 표현형적으로 완벽하게 정상적인 것으로 보입니다. 영향을 받은 세포에서 CFTR의 발현 수준은 일반적으로 낮은 것으로 보입니다. CF의 영향을 가장 많이 받는 기관(폐)의 기능 장애 상피 세포는 국소 투여를 통해 직접 벡터 전달이 가능합니다. 그러나 이 분야에 대한 상당한 양의 연구에도 불구하고 CF 폐질환 치료를 위한 효과적인 유전자 전달 접근법이 임박했음을 시사하는 증거는 거의 없습니다. 그러한 치료법을 생산할 수 없다는 것은 부분적으로 벡터 기술에 대한 학습 곡선과 외부 세계로부터의 유전자 치료 벡터를 포함한 부분의 침투에 대해 기도 상피 세포의 능력을 인식하지 못하는 것을 반영합니다. 이 관점은 이 분야를 발전시키는 데 영향을 미치는 문제에 초점을 맞출 것입니다.

전염병에 대한 유전자 치료

표준 임상 관리가 불가능한 광범위한 전염병에 대한 대체 치료법으로 유전자 요법이 연구되고 있습니다. 감염성 질환에 대한 유전자 요법은 감염 인자의 복제가 차단되거나 제한되도록 유전자 산물의 유전자 발현 또는 기능을 특이적으로 차단하거나 억제하도록 설계된 유전자의 도입을 필요로 합니다. 이러한 세포내 개입에 더하여, 세포외 수준에서 감염원의 확산에 개입하기 위해 유전자 요법이 사용될 수 있다. 이는 분비된 억제 단백질의 생체 내 지속적인 발현 또는 특정 면역 반응의 자극에 의해 달성될 수 있습니다. 전염병에 대한 유전자 치료에 대한 접근 방식은 세 가지 광범위한 범주로 나눌 수 있습니다. (ii) 트랜스 우성 음성 단백질(TNP) 및 단일 사슬 항체와 같은 단백질 접근법; 및 (iii) 유전적 백신 또는 병원체 특이적 림프구를 포함하는 면역치료적 접근법. 앞서 언급한 접근법의 조합을 동시에 사용하여 바이러스 수명 주기의 여러 단계를 억제하는 것도 가능합니다.

감염원에 대한 유전자 치료의 효과 정도는 다음과 같은 몇 가지 주요 요인의 직접적인 결과입니다. (i) 유전자 치료를 위한 적절한 표적 세포 또는 조직 선택 (ii) 유전자 전달 시스템의 효율성; (iii) 유전자치료제의 적절한 발현, 조절 및 안정성; 및 (iv) 유전자 억제 생성물에 의한 복제 억제 효율.

관절염에 대한 유전자 치료

류마티스관절염은 관절내 염증과 윤활막 비대증을 동반한 자가면역질환으로 연골과 뼈가 점진적으로 퇴화되고 심한 경우 전신 합병증을 일으킨다. 최근 염증유발성 사이토카인의 활성을 억제하는 생물학적 제제가 항관절염 치료제로서 효능을 보이나 빈번한 투여가 필요하다. 따라서, 염증성 사이토카인의 억제제 뿐만 아니라 다른 치료제의 표적화되고 보다 효율적이고 지속적인 전달을 위한 대안적 접근법으로서 유전자 전달 접근법이 개발되고 있다. 최근 TNF-와 IL1의 전 염증 활성을 조절하는 생물학적 제제가 새로운 항 관절염 치료제로서의 효능을 보여주었습니다. 그러나 현재 생물학적 제제를 사용하는 관절염 치료제는 바이러스 및 세균 감염의 발생 및 재출현과 같은 전신 부작용 가능성과 막대한 비용으로 인해 현재 제한적입니다. 관절염 치료에 사용할 수 있는 여러 가지 접근 방식이 있습니다. 유전자는 관절내 주사에 의해 관절과 같은 질병 병리 부위에 국소적으로 전달될 수 있다. 또는 T 세포와 같은 특정 순환 세포 유형 또는 수지상 세포(DC)와 같은 항원 제시 세포(APC)를 사용하여 치료 유전자를 전달할 수 있습니다.

이러한 유형의 세포는 치료용 단백질을 보다 전신적으로 전달하지만, 특정 면역 조절 세포가 염증 부위에 대한 능력을 통해 전신 주사 후 국소 치료가 가능할 수도 있습니다. 근육이나 간과 같은 조직에 유전자를 전달하여 순환하는 치료 단백질의 수준을 높이는 것도 가능합니다.

당뇨병성 신경병증의 유전자 치료

유전자 요법은 수년 동안 질병을 앓아 온 당뇨병 환자에게 일반적으로 영향을 미치는 질환인 당뇨병성 다발신경병증을 치료할 수 있는 가능성을 보여주고 있다고 새로운 연구 결과가 밝혀졌습니다. 보스턴의 연구원들은 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 유전자의 근육 주사가 당뇨병성 다발신경병증 환자에게 도움이 될 수 있음을 발견했습니다. 이 연구에는 한쪽 다리에 3세트의 VEGF 유전자 주사를 받은 39명의 환자와 위약을 받은 11명의 환자가 포함되었습니다. 다리와 발의 감각 상실 및 통증, 쇠약 및 균형 문제는 당뇨병성 신경병증과 관련된 증상 중 하나입니다. 감각 상실은 발의 궤양이 감지되지 않아 절단으로 이어질 수 있음을 의미합니다. 유전자 전달 표적화 유전자 치료에서 중요한 고려 사항은 약전단이 치료 효과를 극대화하는 영역으로 전달되도록 하는 것입니다. 이는 조직, 순환기 이상(예: 혈액뇌 장벽) 및 합성 벡터 복합체를 불안정하게 만드는 혈청 단백질의 능력 사이의 공유 수용체로 인해 살아있는 유기체에서 특히 복잡할 수 있습니다. 어떤 경우에는 효과를 극대화하기 위해 기능 장애 조직에 벡터를 직접 적용해야 할 수도 있습니다. 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제를 암호화하는 플라스미드 DNA와 복합체를 형성한 양이온성 리포좀의 경우 쥐의 간 종양에 직접 주입하면 전신 또는 간문맥 접종으로 달성한 것보다 더 높은 수준의 유전자 발현이 나타났습니다.

bcl-2 유전자에 복합화된 지방복합체는 동물 모델에서 일과성 대뇌 허혈 후에 감소된 신경 세포사멸을 보여주었고, 직접 척수강 내 주사를 이용하여 혈뇌 장벽을 우회했습니다. 또한, 낭포성 섬유증 막관통 조절 유전자는 양이온성 리포좀과 중합체로 성공적으로 패키징되었으며 기도 점막을 직접 표적으로 하는 낭포성 섬유증에 비강 내로 안전하게 전달되었습니다. 다른 표적화 기술에는 합성 벡터-DNA 플라스미드 입자의 전하 변경이 포함됩니다. 양이온성 리포좀은 전신 투여 후 우선적으로 폐에 분포하는 것으로 나타났으며 효과가 없어져 양성이 감소합니다.

대형 분자가 장기 실질 내 표적 세포에 도달하기 위해 순환계에서 혈관 밖으로 유출될 수 없기 때문에 크기도 중요한 역할을 합니다. 추가로, 표적 세포에 대한 특정 리간드의 구성적 발현은 예를 들어 간 실질의 갈락토스 수용체에 대한 우선적 결합에 의해 간을 표적화하기 위해 DNA와 복합체를 형성하는 덱스트란스퍼민 폴리양이온의 사용과 같은 이점을 설계하도록 조작될 수 있다.

의학 분야에서 유전자 치료가 대두되면서 과학자들은 이것이 모든 유전병에 대한 궁극적인 해결책이 될 것이라고 믿고 있습니다. 유전자는 궁극적으로 의약품으로 사용될 수 있으며 안정적이고 부위별 염색체 통합 및 후속 유전자 발현을 위해 우리의 표적 세포를 찾을 유전자 전달 비히클의 간단한 정맥 주사로 제공될 수 있습니다. 그리고 인간 게놈 지도의 초안이 완성된 지금, 연구는 각 유전자의 기능과 결함 유전자가 질병에서 하는 역할에 초점을 맞추고 있습니다.

임상 유전자 요법이 첫 번째 성공을 축하하는 동안 이미 임상 사용이 승인된 몇 가지 제품과 임상 승인 파이프라인의 최종 단계에 있는 수백 가지 제품으로 심장에 효과가 있는 단일 유전자 요법 접근 방식은 없습니다. 여기에서 우리는 허혈성 심장에서 치료적 혈관신생을 유도하고 심부전에서 심장 기능을 조절하려는 시도에서 여러 심장 유전자 치료 임상 시험에서 얻은 과거 경험을 검토합니다. 지금까지 달성한 결과에 대한 비판적 평가는 심장 유전자 전달의 효율성이 성공을 가로막는 주요 장애물로 남아 있지만 보다 신뢰할 수 있는 대형 동물 모델을 확립하고 보다 효과적인 치료 유전자를 선택하고 임상 시험을 보다 잘 설계하는 데 개선이 필요하다는 것을 나타냅니다. 심장 생물학을 더 깊이 이해합니다. 우리는 또한 미래에 큰 가능성이 있는 심장 유전자 치료 개발의 몇 가지 영역을 강조합니다. 특히, 단백질을 코딩하는 cDNA를 이용한 유전자 추가 연구에서 작은 RNA 치료제를 이용한 유전자 발현 조절 및 정밀한 유전자 편집 기술로의 전환은 이제 심근경색 후 심장 재생 및 유전성 심근병증에 대한 유전자 교정과 같은 응용 분야로의 길을 열어주고 있습니다. 10년 전까지는 접근할 수 없었습니다.

시장 접근의 핵심: 희귀 및 널리 퍼진 심혈관 질환에 대한 세포 및 유전자 치료법 개발의 기회와 과제

심장병은 전 세계적으로 주요 사망 원인이며 더 나은 의약품이 필요합니다. 심장 질환에 대한 세포 및 유전자 요법(CGT)은 승인되지 않았지만, 신세대 기업들이 유망한 과학을 발전시키고 있습니다. CGT의 파이프라인은 다른 치료 영역에서 볼 수 있는 희귀 질환에 대한 초기 초점을 선호하는 광범위한 경향과 달리 널리 퍼진 심혈관(CVD) 상태에 대한 생체 내 AAV 기반 요법에 주로 초점을 맞추고 있습니다. 심장 질환 적응증에 대한 CGT에는 일회성 잠재적 치유 유전자 요법의 가치와 가격을 정당화하는 데 사용할 수 있는 관련 벤치마크가 있습니다. 널리 퍼진 CVD 적응증에 대해 매우 효과적인 CGT의 개발, 승인, 가격 책정 및 채택을 방해하는 중요한 문제가 있습니다. 이를 극복하려면 과학적 돌파구가 필요합니다. CGT 제조 기술 및 용량에 대한 막대한 투자; 상업 및 금융의 정교함; 특허 요구에 중점을 둡니다.