기술

개요

심장병은 전 세계 건강에 심각한 부정적인 영향을 미치며 모든 형태의 암을 합친 것보다 더 큰 사망 원인입니다. 최근 데이터에 따르면 5억 명 이상의 성인이 어떤 형태로든 심장병 진단을 받았으며 성인은 40초마다 심장마비와 같은 CVD 관련 문제로 사망했습니다. 시간이 지남에 따라 치료법이 점진적으로 개선되었지만 최근 분석에 따르면 심부전으로 인한 사망률이 수년 동안 감소한 후 실제로 지난 10년 동안 증가했습니다. 건강 및 사망의 주요 원인이 심장과 관련되어 있는 상당히 다양한 알려진 심근병증 및 단일 유전성 장애가 오늘날 존재합니다. 그러나 근본 원인을 해결할 수 있는 승인된 약물은 거의 없습니다. 이는 앞으로 유전자 치료 요법에 대한 수요가 더 커질 것임을 시사합니다.

⦁ 심장 유전자 치료의 주요 전달 전략에 대한 개요(네이키드 플라스미드 DNA 주입 또는 아데노바이러스 또는 아데노 관련 바이러스[AAV] 기반 벡터를 사용한 유전자 전달)

⦁ 심장에 도달하는 주요 방법은 왼쪽 패널에서와 같이 관상동맥에 주사하거나 관상정맥동으로 역행하는 것입니다. 또는 우측 패널에서와 같이 심근내, 소형 개흉술 또는 우회 수술 후 또는 좌심실에 도달하기 위한 경피적 카테터 삽입 후 심장내막 전달이 뒤따릅니다.

이 그림은 사용된 전달 방법(네이키드 플라스미드 DNA, 상단 또는 아데노바이러스 벡터, 하단)에 따라 그룹화된 치료용 혈관 신생에 대한 주요 임상 시험을 치료 유전자 및 시험 이름과 함께 요약한 것입니다. 혈관 내피 성장 인자-A는 VEGF-A로 알려져 있습니다.

1990년대 중반에 심혈관 질환에 대한 유전자 요법이 등장했고, 이와 함께 관상 동맥 또는 말초 동맥 질환을 앓고 있는 사람들에게 치료적 혈관 신생을 유도하려는 일련의 시도가 있었습니다. 새로운 혈관 형성이 사이토카인에 의해 유도되므로 동물 모델에서 특정 혈관신생 사이토카인을 과발현함으로써 해결될 수 있다는 믿음은 여러 실험을 야기했습니다. 이 과정은 나중에 새로운 모세혈관의 성숙을 유도하는 내피 세포에 작용하는 분비 인자에 의해 시작됩니다. 2000년대까지 VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)-A165를 암호화하는 플라스미드의 심근내 주입과 관련된 20개 이상의 임상 적용이 이루어졌습니다. 심장 유전자 치료를 위한 플라스미드 DNA 전달 비히클보다 더 효과적이지만, 아데노바이러스 벡터는 임상적으로도 사용되었습니다. 한 가지 예는 강력한 CMV 인핸서/프로모터에 의해 제어되는 VEGF-A121 cDNA를 포함하는 벡터인 AdGVVEGF121.10NH입니다. 이 벡터는 바이패스 동맥 이식 및 미니 개흉술 동안 여러 부위에서 열린 라벨 및 무작위 비위약 대조 시험에 각각 포함되었습니다.

심부전은 전 세계 성인의 2%, 75세 이상 노인의 10%에 영향을 미칠 정도로 만연해 있어 심부전에 대한 새로운 치료법이 시급히 필요합니다. 치료를 위한 중요한 목표는 Ca2+가 심근 세포에서 처리되는 방식을 변경하는 것입니다. 이는 정상적인 심장 기능이 그것에 달려 있기 때문입니다. 근형질 세망에서의 재흡수는 탈인산화된 PLN(포스포람반)에 의해 억제되는 SERCA2a에 의존합니다. β-아드레날린성 자극을 통해 조절되는 cAMP 의존성 PKA(단백질 키나아제 A)는 주로 심장 세포에서 PLN을 인산화하는 역할을 합니다. 억제제 1c가 PP1(단백질 포스파타제 1)에 결합하는 것을 방지하여 PLN 인산화를 높이고 따라서 SERCA2a 활성을 증가시킬 수 있습니다. 20년 넘게 다양한 동물 연구에서 유전자 전달을 사용하여 이러한 메커니즘을 조절하고 심부전 환자의 심장 성능을 향상시키는 방법을 모색했습니다.

심장병 유전자 및 세포 치료

지난 20년 동안 많은 실패를 겪은 후 심장병에 대한 차세대 CGT(세포 및 유전자 요법)를 발전시키기 위해 새로운 생물약학 혁신가들이 등장했습니다. 심장병 환자를 치료합니다.

우리 회사는 세포 재생, 유전자 치료 및 정밀 의학의 세 가지 개별 플랫폼을 사용하여 동급 최초의 제품 후보를 구축합니다. Gene Therapy 플랫폼은 AAV 벡터를 사용하여 주로 유전성 심근병증 치료를 목적으로 심장의 특정 세포에 유익한 페이로드를 전달합니다. Cellular Regeneration 플랫폼은 심근 경색 후 만성 심부전 치료를 위해 심장 섬유아세포를 심근세포로 재프로그래밍하기 위해 AAV 벡터를 통해 구현됩니다. 마지막으로 Precision Medicine 플랫폼은 iPSC에서 파생된 심근세포를 인간 질병 모델로 사용하여 새로운 심부전 목표를 감지 및 검증하고 특히 유 전적으로 정의된 확장성 심근병증(DCM)을 목표로 하는 유전자 요법 및 소분자와 같은 치료법을 선별합니다. 대부분의 세포 및 유전자 치료 회사는 AAV 접근 방식을 활용하여 심장을 표적으로 삼습니다.

시나리오 1: 희귀 심장병 적응증에 대한 CGTS

희귀하고 심각한 유전성 심장 질환에 대해 잠재적으로 치료 가능한 일회성 CGT를 제공하는 바이오제약 회사는 여러 벤치마크를 사용하여 치료의 가치를 정당화하고 높은 일회성 가격을 정당화하려고 시도할 수 있습니다. 잠재적으로 치료 가능한 일회성 CGT가 승인되면 투자를 회수하도록 명령합니다.

심장 이식

심장 이식은 기원, 유전적 원인, 연령 및 생활 방식에 관계없이 말기 심부전 치료에 가장 일반적으로 사용되는 '치유적' 접근법입니다. 믿을 수 없을 정도로 삶을 변화시키는 절차임에도 불구하고 전 세계적으로 사용할 수 있는 기증자 마음이 제한되어 있어 거의 8,000개에 불과합니다. 또한 이러한 절차는 최대 160만 달러 이상의 비용이 들 수 있으므로 현재 지불자가 보장하는 가장 비싼 의료 치료 중 하나입니다. 어린 시절에 여러 번의 이식이 필요할 수 있으므로 결과는 어린이마다 크게 다릅니다. 따라서 심장 이식의 필요성을 대체할 수 있고/있거나 장기적인 부작용이 적은 유사한 효과를 생성할 수 있는 CGT는 여전히 비용 효율적이면서 이식보다 높지는 않더라도 비슷한 가격을 정당화할 수 있습니다.

LVAD

이식을 받을 수 없는 말기 심부전 환자의 경우 좌심실 보조 장치(LVAD) 이식이 유일한 선택일 수 있습니다. LVAD가 심장 이식을 위한 다리 역할을 하는 경우 비용이 추가됩니다. 결과는 시간이 지남에 따라 달라지는 경향이 있으며 재입원 및 후속 치료는 정기적인 LVAD 교체가 필요한 상당한 비용을 추가할 수 있습니다. 이것은 여러 차례의 대체 요법보다 우수한 효과 및 안전성 프로필로 LVAD를 대체하거나 보완할 수 있는 CGT를 정당화할 수 있습니다.

고아 심장병에 대한 만성 요법

주로 심장 상태로 인해 발생하는 희귀 질환을 위해 고안된 치료법은 소수에 불과합니다. 최근 몇 년 동안 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증(ATTR-CM)에 대한 유전자 요법이 승인되었으며, 이는 연간 15,000건 미만의 초 고아 유전성 심근병증입니다. 일회성 잠재적 치료 요법으로 평가하는 것에 대한 주장이 제기될 수 있으며 유사한 크기의 적응증에 대한 만성 요법의 3-5년 비용과 비교할 수 있습니다. 그러나 이 논리는 혈우병 A/B 또는 단백질 대체 요법이 이미 표준으로 사용되고 있는 MPS I 및 MPS II와 같은 리소좀 저장 장애를 치료하는 데 사용되는 것과 같은 값비싼 기존 요법을 궁극적으로 대체한다면 지불자에게 설득력이 없을 것입니다. 조심하세요.

시나리오 2: 널리 퍼진 심장 질환 징후에 대한 CGTS

더 널리 퍼진 심장 질환 적응증의 경우, CGT의 가치 제안, 가격 및 채택이 크게 변합니다. 크게 세 가지 범주로 나뉩니다.

규제 환경의 불확실성과 제품 성능에 대한 높은 기대치

심혈관 질환에 대한 약물 개발의 대부분은 일반적으로 대규모 결과 연구를 통해 이루어졌는데, 여기서 표준 치료와 비교하여 생존 이점이 입증되어야 하고 안전 위험은 본질적으로 허용되지 않습니다. 박출률(EF) 및 6분 보행 테스트(6MWT)와 같은 기능 개선에 초점을 맞춘 종점은 승인을 받기에 충분한 것으로 받아들여지지 않았습니다. 이것은 매우 길고 값비싼 무작위 및 위약 대조 임상 연구의 사용을 필요로 합니다. 예를 들어, 한 보고서에 따르면 심부전 치료에 대한 권장 사항을 뒷받침하는 데 사용되는 임상 연구의 평균 규모에는 2,300명 이상의 환자가 포함되었으며, 한 연구에는 8,400명이 참여했습니다.

당뇨병을 치료하기 위한 치료법에 대한 조사는 심혈관 위험을 배제하기 위해 5,000-15,000명의 환자를 포함하는 매우 엄격한 평가를 필요로 할 수 있습니다. 이것은 심혈관 질환에 대한 약물 개발이 어려운 이유를 적어도 부분적으로 설명할 수 있습니다. 많은 연구에서 임상 1상에서 상업적 출시까지 성공적인 약물 생산의 전체 가능성이 4-7%로 모든 치료 분야에서 가장 낮은 것으로 나타났습니다. 최근 분석에 따르면 일반적으로 바이오 제약 회사는 모든 심혈관 제품 승인에 대해 임상 진행에 약 10억 달러를 사용하며 이는 다른 치료 영역과 비교할 때 가장 큰 비율입니다. 일부 전문가들은 심혈관 의학의 임상 시험이 더 크고 광범위하며 복잡하여 일부 제약 회사가 심혈관 부문에서 눈을 돌리게 되었다고 생각합니다.

표준 치료에 대한 저비용 벤치마크

심부전에 대한 1차 요법은 대부분 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI), 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 베타 차단제(BB), 알도스테론 길항제(AldA) 및 이뇨제를 포함하는 일반 소분자 영역이었습니다. 이러한 약물은 입증된 장기 생존 이점과 함께 안전하고 효과적인 것으로 매우 잘 받아들여지고 있습니다. 그들은 또한 매우 저렴합니다. 가장 널리 처방되는 ACEi 약물 중 하나는 연간 비용이 $500 미만이며, 이러한 제네릭 1차 요법의 조합은 연간 총 비용이 $2,000 미만입니다. 이러한 요법은 매우 비용 효율적인 것으로 간주되며 일부 시나리오에서는 이러한 약물이 비용을 절감합니다(즉, 의료 시스템에 대한 낮은 비용으로 심부전 환자의 생명이 연장되는 경우).

기존 의료에 대한 합리적인 기준

안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI), 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 베타 차단제(BB), 알도스테론 길항제(AldA) 및 이뇨제와 같은 일반적인 소분자 약물은 일반적으로 1차 치료제였습니다. 심부전. 이러한 약물은 입증된 장기 생존 이점과 함께 효과적이고 안전한 것으로 널리 인식되고 있습니다. 그들은 또한 합리적으로 가격이 책정됩니다. 이러한 치료는 매우 비용 효율적인 것으로 간주되며 경우에 따라 비용 절감 효과가 있습니다.

H높은 가격 민감도

심부전은 사망의 주요 원인이며 개인 및 공공 모두 지불자에게 주요 비용입니다. 심부전의 총 직간접 비용은 2030년까지 700억 달러에 이를 것으로 추정됩니다. 비용이 증가함에 따라 지불인은 이 치료 영역에 대한 비용 통제에 점점 더 집중하고 있습니다. 심부전의 대부분의 사례는 심부전으로 이어질 수 있는 만성 질환뿐만 아니라 노화와 관련된 심장 근육의 약화로 인해 65세 이상의 개인에서 관찰됩니다. 이와 같이 대부분의 심부전 환자는 1차 공공 옵션인 의료 기관의 혜택을 받습니다. 입원은 이러한 환자들에게 흔한 일이며 심부전은 치료 비용이 가장 비싼 만성 질환 중 하나입니다.

당사의 유전자 치료 기술은 세 가지 핵심 요소로 구성됩니다.

• 치료용 유전자를 포함하는 "유전자 카세트"는 오작동하거나 단백질이 없는 단백질을 수정하여 정상 상태로 복원하거나 표적 세포에서 질병 관련 효과를 줄이는 데 사용됩니다.

  치료용 유전자 카세트

  자체 유전자 치료법을 구축하여 유익한 단백질 또는 RNA 구조를 생산하기 위해 이식유전자를 세포에 도입합니다. 이 이식유전자는 특정 조직에서 발현을 조정하는 DNA 프로모터가 있는 유전자 카세트에 포함되어 있습니다.

• 유전자 카세트를 운반하기 위한 아데노 관련 바이러스(AAV) 기반의 벡터 전달 시스템

동급 최강의 AAV 기반 벡터 전달 시스템

B형 혈우병 및 헌팅턴병을 위해 개발된 당사 제품 후보는 벡터 전달 시스템의 AAV5 변종 또는 혈청형에 의존합니다. 이 특정 유형의 아데노 관련 바이러스는 전임상 연구와 80개 이상의 임상 시험에서 활용되었으며 우수한 안전성 프로필을 보여주었습니다. 또한, AAV를 사용한 단일 치료가 장기적인 치료 유전자 발현으로 이어질 수 있다는 연구 결과가 있습니다. 우리는 뇌 또는 간으로 전달되는 치료 제품에 사용할 수 있는 AAV5에 대한 전 세계 독점권을 보유하고 있으며, 우리의 조사에 따르면 이 벡터는 다른 AAV 기반 유전자 치료법과 비교할 때 환자 치료에 더 큰 효능을 제공할 수 있습니다.

B형 혈우병 및 기타 질환을 앓고 있는 약 80명의 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 AAV5 기반 유전자 요법이 안전하고 내약성이 우수하다는 것이 입증되었습니다. 이 시험에서 치료를 받는 개인은 캡시드에 대해 확증된 T 세포 매개 면역 반응을 나타내지 않았습니다. 또한, 전임상 및 임상 데이터는 AAV5 기반 유전자 치료법이 AAV5에 대한 기존 항체가 있는 환자에게 효과적인 치료법이 될 수 있으며 잠재적으로 이러한 유형의 치료법에 적합한 사람들의 수를 증가시킬 수 있음을 시사합니다.

환자에게 미리 존재할 수 있고 성공적인 유전자 전달을 억제할 수 있는 순환하는 항-AAV 중화 항체의 존재는 AAV 기반 유전자 치료의 주요 어려움 중 하나입니다. 기존의 항-AAV5 중화 항체(NAB)가 있는 비인간 영장류에서 성공적이고 효율적인 AAV5 형질도입을 입증하는 전임상 증거가 제공되었습니다. 기존의 항-AAV5 항체는 측정된 모든 수준에서 AAV5 벡터의 형질도입 효율을 손상시키지 않았습니다. 이는 기존 항-AAV5 NAB를 가진 환자가 여전히 AAV5 유전자 요법으로 성공적으로 치료될 수 있음을 나타내며, 이는 이전에 예상했던 것보다 훨씬 더 광범위한 AAV5 기반 유전자 치료 대상 환자 그룹을 제공합니다.

우리는 유전자 요법의 사용에 큰 영향을 미치고 아마도 여러 번의 투여를 허용할 것으로 생각되는 재투여 및 교차 투여 전략을 개선하고 발전시키는 데 상당한 진전을 이루었습니다. 우리는 비인간 영장류(NHP)에서 특정 면역 흡착 기술에 따라 AAV5 벡터를 사용한 유전자 치료의 성공적인 재투여를 나타내는 전임상 결과를 제시했습니다. 또한, 우리는 AAV5 및 AAV1 벡터 혈청형의 순차적 투여를 사용하여 NHP에서 수익성 있는 유전자 요법의 교차 투여를 입증하는 정보를 발표했으며, 이는 다른 벡터와 AAV5 유전자 치료법의 교차 투여가 인간에서 가능할 수 있음을 암시합니다. 이러한 진전에도 불구하고, 유전자 요법의 단일 투여 후에 높은 수준의 순환 항-AAV 중화 항체가 생성될 수 있으며 환자의 성공적인 유전자 전달을 예방할 수 있습니다. AAV5는 치료가 필요한 더 많은 환자에게 보다 효율적이고 안전하게 유전자 치료를 제공할 수 있는 최고의 벡터입니다.

• 적절한 유전자를 간 또는 중추 신경계로 효율적으로 수송하기 위한 관리 전략 구현.

  관리 기술

  우리와 파트너는 원하는 결과를 얻기 위해 올바른 조직과 기관에 유전자 치료법을 제공하기 위해 다양한 기술을 활용하는 데 큰 진전을 이루고 있습니다. 여기에는 B형 혈우병 프로그램을 위한 정맥 주사 또는 심장병 프로그램을 위한 심장에 MRI 유도 주사와 같은 방법이 포함됩니다. 유능한 팀과 최첨단 시설을 통해 성공적인 유전자 치료 제품을 만드는 데 필요한 모든 구성 요소를 갖추고 있습니다.

  이 플랫폼은 기본적으로 동일한 기본 빌딩 블록을 사용하여 다양한 유전자 치료법에 대한 규제 승인을 신속하게 개발, 생산 및 획득할 수 있는 모듈식으로 설계되었습니다. 우리는 특정 상황에서 특정 조직의 새로운 질병을 표적으로 하기 위해 변경되어야 하는 유일한 요소는 질병 특이적 유전자 카세트라고 예상합니다. 결과적으로 전반적인 개발 위험, 시간 및 비용을 상당히 줄이는 동시에 규제 승인을 얻기 위해 필요한 전임상 및 가능한 임상 테스트의 양을 줄일 수 있습니다.

  유전자 치료 기술의 개선

  차세대 유전자 침묵을 위한 우리의 플랫폼은 우리만의 독자적인 기술입니다. 2차 엑소좀 매개 수송으로 전체 표적 장기를 억제하고 오프타겟 손상 없이 질병 유발 유전자를 분해하기 위한 것이다. 우리는 AAV에 의해 관리될 수 있고 오래 지속되는 작용을 가질 수 있는 유전자 치료 후보를 위한 새로운 치료 구조를 개발했습니다. 이 기술을 기반으로 한 유전자 치료에 대한 전임상 연구는 더 나은 조직 특이성, 개선된 핵 및 세포질 유전자 억제, 세포 전사체에 대한 영향과 관련된 비표적 결과 없음과 같은 몇 가지 중요한 이점을 밝혀냈습니다.